2019年4月9日，北京化工大學(xué)袁其朋教授與劉惠玉教授合作開(kāi)發(fā)了一種用于局部熱化療的近紅外光激活外源酶-原位生藥治療方式，在化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.在線發(fā)表，IF=12.102。論文作者為北京化工大學(xué)博士生研究生程立和碩士研究生張鳳榮，通訊作者為袁其朋教授和劉惠玉教授。

    基本信息   

題目：

NIR-Triggered Exogenous Enzymes to Convert Prodrugs for Locoregional Chemo-Photothermal Therapy

期刊：

Angew. Chem. Int. Ed.

影響因子：

12.102

作者：

北京化工大學(xué)博士生研究生程立和碩士研究生張鳳榮為共同作者

作者單位：北京化工大學(xué)

  索萊寶合作產(chǎn)品：

  抗體產(chǎn)品  

  其他產(chǎn)品  

  研究背景和摘要  

前藥是一種常見(jiàn)的腫瘤化療治療策略。利用腫瘤組織中過(guò)表達(dá)的酶幫助前藥在腫瘤部位特異性轉(zhuǎn)化。然而，這種前藥轉(zhuǎn)化治療策略依然受限于內(nèi)源酶種類少、可調(diào)節(jié)性差等。為了擴(kuò)大前藥的范圍，研究人員嘗試采用MOF、有機(jī)聚合物等載體將外源酶靶向遞送腫瘤部位。但酶的不可控釋放依然是不可忽視的限制性因素。

近，近紅外（NIR）光介導(dǎo)的納米藥物控制釋放受到了相當(dāng)多的關(guān)注。受納米粒子的光熱特性的啟發(fā)，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種NIR光控酶載體，其可在遞送過(guò)程中掩蓋酶活性并通過(guò)安全、有效、可追蹤的途徑實(shí)現(xiàn)酶在腫瘤部位的積累。

  研究?jī)?nèi)容和成果  

袁其朋教授與劉惠玉教授設(shè)計(jì)合成的近紅外光響應(yīng)的外源酶-前藥遞送系統(tǒng)，借助具有近紅外區(qū)域吸收特性的蜂窩狀納米多孔脂質(zhì)體金來(lái)包封外源酶，使其可在酶活屏蔽狀態(tài)下通過(guò)被動(dòng)靶向效應(yīng)遞送腫瘤部位，在并通過(guò)808nm的激光刺激下實(shí)現(xiàn)腫瘤部位原位生藥。與此前的酶-前藥治療方式相比，該技術(shù)具有如下優(yōu)勢(shì)：

1. 封裝于脂質(zhì)體金內(nèi)的外源遞送酶可有效屏蔽酶活，避免了全身響應(yīng)造成的系統(tǒng)毒性，同時(shí)延長(zhǎng)酶的血液循環(huán)時(shí)間；

2. 近紅外光激活外源酶在腫瘤部位釋放，增強(qiáng)了前藥的轉(zhuǎn)化效率以及原位生藥的血藥濃度；

3. 由近紅外刺激脂質(zhì)體金引發(fā)的溫?zé)嵋约澳[瘤部位固有的微酸環(huán)境可以提升酶的催化活性。

成果1：材料制備與光熱性能表征

作者先利用脂質(zhì)體包裹黑芥子酶(myrosinase,MYR)，得到MYR@Liposome。之后，在其表面原位還原生長(zhǎng)金顆粒，在脂質(zhì)體表面形成致密的納米金層，從而制備得到直徑在190 nm左右，且具有明顯光熱響應(yīng)性的包裹酶的脂質(zhì)體金納米顆粒（MYR@HGNs）。

MYR@HGNs的結(jié)構(gòu)、形貌表征以及光熱性能測(cè)試

成果2：材料酶學(xué)性能表征

通過(guò)對(duì)MYR@HGNs的酶學(xué)進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在NIR光照射之后，MYR可以迅速?gòu)腗YR@HGNs中釋放并在腫瘤的微酸環(huán)境與NIR光照引起的高溫環(huán)境下，將前藥蘿卜硫苷(glucoraphenin,GRE)轉(zhuǎn)化為藥物萊菔素(sulforaphene,SFE)。

MYR@HGNs的酶學(xué)性質(zhì)表征

成果3：體外抗癌機(jī)理探究

通過(guò)體外抗癌活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在NIR光照射之后，MYR@HGNs + GRE具有顯著的抗癌活性。作者為探究這種熱化療的抗癌機(jī)理，先測(cè)試了其對(duì)腫瘤細(xì)胞ROS水平的影響。由結(jié)果可以看出，在有SFE生成的組內(nèi)，細(xì)胞的ROS水平顯著增加，而光熱對(duì)其沒(méi)有影響。之后，作者測(cè)試了其對(duì)PI3K-AKT信號(hào)通路的影響。結(jié)果顯示SFE可通過(guò)抑制PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)4T1細(xì)胞凋亡，而熱療因?yàn)镠sp90的保護(hù)作用不能影響p-AKT的水平。但在終治療組中SFE可以通過(guò)抑制Hsp90的功能，增強(qiáng)PTT的治療效果，達(dá)到化療與熱療相互協(xié)同的效果。

MYR@HGNs的體外治療測(cè)試與機(jī)理探究

成果4：體內(nèi)聯(lián)合治療效果分析

在小鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)中，終治療組在僅經(jīng)過(guò)單次之后即做到的*，且在各組織器官中均未顯示出任何毒性。

MYR@HGNs的體內(nèi)抗癌活性研究

本團(tuán)隊(duì)成功制備了一種通過(guò)近紅外激光作為激發(fā)器的新型局部熱化療系統(tǒng)，采用光熱響應(yīng)納米酶載體MYR@HGNs，在掩蓋酶活的同時(shí)被動(dòng)腫瘤靶向腫瘤部位，之后在NIR激光照射下原位釋放MYR。借助腫瘤部位特定微酸環(huán)境以及材料光熱效應(yīng)，MYR的催化效率得以提高并誘導(dǎo)更多的前藥GRE轉(zhuǎn)化成SFE，實(shí)現(xiàn)了高腫瘤抑制率。相信這一NIR光控外源酶遞送策略可為拓寬前藥的選擇范圍以及腫瘤治療開(kāi)辟新的研究思路。

    研究結(jié)論   

本團(tuán)隊(duì)成功制備了一種通過(guò)近紅外激光作為激發(fā)器的新型局部熱化療系統(tǒng)，采用光熱響應(yīng)納米酶載體MYR@HGNs，在掩蓋酶活的同時(shí)被動(dòng)腫瘤靶向腫瘤部位，之后在NIR激光照射下原位釋放MYR。借助腫瘤部位特定微酸環(huán)境以及材料光熱效應(yīng)，MYR的催化效率得以提高并誘導(dǎo)更多的前藥GRE轉(zhuǎn)化成SFE，實(shí)現(xiàn)了高腫瘤抑制率。相信這一NIR光控外源酶遞送策略可為拓寬前藥的選擇范圍以及腫瘤治療開(kāi)辟新的研究思路。

    頒發(fā)獎(jiǎng)學(xué)金   

為了祝賀和感謝該文章研究團(tuán)隊(duì)的科研成果和刻苦專研，特頒發(fā)索萊寶獎(jiǎng)學(xué)金證書(shū)，并給予1200元人民幣的現(xiàn)金獎(jiǎng)勵(lì)。北京化工大學(xué)碩士研究生張鳳榮為獲獎(jiǎng)代表領(lǐng)證書(shū)和獎(jiǎng)勵(lì)金。索萊寶獎(jiǎng)學(xué)金計(jì)劃項(xiàng)目是為表達(dá)感謝和回饋廣大客戶的支持特設(shè)專項(xiàng)。2019年索萊寶獎(jiǎng)學(xué)金計(jì)劃項(xiàng)目獎(jiǎng)金池20萬(wàn)人民幣，靜等各位科研小伙伴們前來(lái)申領(lǐng)。

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